Tekrarlayan Gebelik Kayıpları

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARI

Tekrarlayan gebelik kayıplarının tanımında farklı kriterler ve tanımlamalar kullanılmaktadır.

Genel olarak kabul edilen tanımlama; 20. gebelik haftasından önce klinik olarak tanı konmuş 3 veya daha fazla ardışık gebelik kaybı iken ASRM’nin yapmış olduğu tanımlama ise  ultrasonografi veya histopatoloji ile tanı konmuş 2 veya daha fazla klinik gebeliğin kaybıdır.

Gebelik kayıplarının çoğu farkedilmemektedir. Hassas hCG ölçümlerinin kullanıldığı son çalışmalarda implantasyondan sonraki gebelik kayıplarının gerçek oranı %31 olarak bulunmuştur. SAT’tan itibaren, klinik olarak farkedilen gebeliklerin %15-20‘si  20. haftadan önce kayıpla sonuçlanır. Gebelik kaybının tekrarlama riski;

• Bir canlı doğum varsa : %15
• Bir abortus varsa : %30
• 2 abortus varsa : %30-40
• 3-4 abortus varsa : %40-50

olarak kabul edilmektedir.

Gebelik kaybı riski; 40 yaşından sonraki risk 20 yaşındaki bir kadının 2 katıdır.  Neden sadece anöploid konsepsiyonların artması değildir. Uterin kan akımını azalması, kronik enfeksiyonlar, LPD etken olabilir. İmplantasyonda önemli bir role sahip olan endometrial glikoproteinler ve integrinler de artan yaşla birlikte azalmaktadır. Bir sonraki gebeliğin başarısı ile yaş-gebelik kaybı sayısı arasındaki ilişki tablo 1 de verilmiştir.

Tablo 1: Bir sonraki gebeliğin başarısı ile yaş-gebelik kaybı sayısı arasındaki ilişki

		Gebelik kaybı sayısı
		2		3	4		5
Y A Ş	20	92	90		88	85
	30	84	80		76	71
	40	69	64		58	52

Tekrarlayan gebelik kayıpları; tüm kadınların %1-3’ünde görülür.

TGK subtipleri:

Primer TGK: Viabiliteye ulaşmamış tekrarlayan gebelik kayıpları.

Sekonder TGK: Önceden canlı doğumu öyküsü olan ve tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlar.

Tersiyer TGK: Multiple spontan düşükleri olup arada normal gebeliği olan kadınlar.

Etyoloji

Genetik faktörler   %5

Kromozomal

Multifaktöryel

 Anatomik faktörler %12

1. Konjenital
2. İnkomplet Müllerian füzyon veya septum

          reabsorbsiyonu

1. Dietilstilbesterol maruziyeti
2. Uterin arter anomalileri
3. Servikal yetmezlik
4. Akkiz
5. Servikal yetmezlik
6. Sineşi
7. Leiomyomlar
8. Endometrisis, adenomyosis

Endokrin faktörler %17

1. Luteal faz yetmezliği
2. Tiroid hastalıkları
3. Diabetes mellitus
4. Prolaktin bozuklukları

Enfeksiyöz faktörler        %5

İmmünolojik faktörler    %50

1. Humoral Mekanizmalar
2. Antifosfolipid antikorlar
3. Antisperm antikorlar
4. Antitrofoblast antikorlar
5. Blokan antikor eksikliği
6. Hücresel Mekanizmalar
7. Reprodüktif antijenlere TH1 selluler immün yanıt (embryo/trofoblast-toksik faktörler/sitokinler)

          b.TH2 sitokin, growth faktör ve onkojen eksikliği

          c.Supresör hücre ve faktör eksikliği

          d.Major histokompabilite antijen ekspresyonu

Diğer faktörler      

1. Çevresel etkenler
2. İlaçlar
3. Plasental anomaliler
4. Medikal Hastalıklar

TGK’larının varsayılan nedenlerinden sadece 3 tanesi geniş çevrelerce kabul görmüştür.

1) Parental kromozomal anomaliler

2) Antifosfolipid antikor sendromu

3) Uterin anomalilerin bir bölümü

Kuşkulanılan fakat kanıtlanmamış diğer nedenler ise

1) Alloimmünite

2) Endokrinopatiler

3) Çeşitli infeksiyonlar

4) Çevresel toksinler

Artık trombofililerin spontan düşükler de dahil olmak üzre gebelik kaybı için önemli bir risk artışıyla ilişkili olmadığı gözükmektedir.

Gebelik kayıplarının zamanlaması etyolojik sebep açısından ipucu verebilir;

• otoimmün hastalıklar ve anatomik sorunlar daha çok 2.trimester kayıplarına neden olurken,
• genetik faktörler ve endokrin nedenler sıklıkla embryonik (erken gebelik) kayıpla sonuçlanır.
• İdiopatik TGK olan bireylerde düşükler aynı gebelik haftalarında meydana gelmektedir.

TGK ile sporadik gebelik kayıpların birçok nedeni benzerlik göstermesine karşın, görece sıklıkları iki kategori arasında farklılık göstermektedir.

Örneğin; TGK’daki ilk trimester kayıplarında genetic anomali bulunma sıklığı, sporadik kayıplardan anlamlı oranda daha düşüktür.

Genetik nedenler

• TGK larının yanlızca %2-5’ini oluşturmaktadır.
• Tetkik = Her iki ebeveynin karyotip değerlendirmesi gerekli olarak kabul edilmektedir.

                             Gebelik ürününün incelenmesi kısıtlılıkları nedeniyle önerilmiyor

• Yönetim: Anormal karyotipli çiftlere IVF sonrası preimplantasyon genetic tanı yöntemi uygulanabilir.

Parental Karyotipleme

Yapılmış geniş hasta serili bir çalışmada TGK sı olan çiftlerin (8208 kadın ve 7834 erkek) 

• %2.9’unda kromozom anomalisi saptanmıştır ve
• bu oran genel populasyonda görülen sıklıktan 5 kat fazladır.

Saptanan anomalilerin;

• %50’sini dengeli resiprokal translokasyonlar
• %24’ünü Robertsonian translokasyonlar
• %12’sini 47,XXY (Klienfelter sendromu) gibi X kromozom mozaisizmi oluşturmaktadır.

Gebelik ürününün incelenmesi

• Rutin önerilmiyor
• ardışık düşükten sonra fetal dokunun kromozomal anomaliler açısından incelenmesi bazı kaynaklar tarafından önerilmektedir.
• Bunun nedeni;
• karyotip anomalisinin sporadik gebelik kaybını düşündürmesi ve dolayısıyla sonraki gebelikte fetal kayıp için artmış bir risk öngörmemesidir. Buna karşın normal karyotipli düşük materyali farklı nedenleri düşündürerek erken inceleme gerekliliğini ortaya koyabilir.
• Rutin karyotiplemeye karşı çıkanlar ise;
• 1) yüksek maliyeti
• 2) yanıltıcı sonuç olasılığıdır. Bu özellikle anormal hücrelerin plasental mozaisizmi olan gebelikten elde edilmesi durumunda doğrudur. Bunun yanında tespit edilen 46XX karyotipin maternal dokularla kontaminasyonu yansıtabilir.
• Sonuç olarak; gebelik ürünlerinin karyotiplemesi tam olarak fetal karyotipi yansıtmayabilir. Maliyeti ve sağladığı bilginin kısıtlı olması nedeniyle bu uygulama rutin olarak önerilmemektedir.

Tedavi:

• Anormal karyotipli çiftlere IVF sonrası preimplantasyon genetic tanı yöntemi uygulanabilir.
• Translokasyon olduğu bilinen çiftlerle yapılmış çalışmada; PGT’nin
• 1) başarılı gebelik oranını arttırdığı
• 2) gebe kalma zamanını kısalttığı bulunmuştur. Böyle olsa bile dengeli translokasyonu olan çiftlerin prognozu herhangi bir girişim olmadan da genellikle iyidir.
• İdyopatik (Açıklanamayan) TGK olan çiftlere, karyotip normal olsa bile PGT incelemesini öneren görüşler vardır.
• Bunun nedeni kontrol grubuyla karşılaştırıldığında TGK öyküsü olan kadınların embryolarında daha yüksek oranda anöploidi bulunmasıdır.
• Ancak yapılmış geniş bir prospektif kohort çalışmanın sonuçları bu uygulamayı desteklememektedir.
• ASRM; kromozomal olarak normal çiftlere PGT’yi önermiyor.

Anatomik Faktörler

TGK olgularının %15’inde konjenital veya edinsel uterus anomalisi olabilmektedir.

Edinsel anomaliler:

1) Uterin nedenler:

• intrauterine sineşi,
• leimyom (kaviteyi distorsiyonu yapan myomlar)
• endometrial polip gibi bazı edinsel uterin anomaliler gebelik kaybını arttırırlar.

2) Servikal yetmezlik:

• Yetersiz serviks ilk trimester gebelik kaybına neden olmayan fakat ikinci trimesterde artmış gebelik kaybı riskine neden olmaktadır.
• Genellikle 16 ile 18.haftadan sonra ağrısız servikal dilatasyonu takiben doğumla kendini gösterir

Konjenital Anomaliler

• TGK’i olan hastaların yaklaşık %17sinde;
• infertil kadınların %7.3ünde ve
• genel populasyondaki kadınların %6.7sinde uterin anomali bulunduğu sonucuna varmışlardır.

Uterin anomali	Spontan gebelik kaybı (1.ve 2.tr) %
bikornis	40-70
septum veya unikornis	35-85
didelfis	40

TGK olgularında uterin septum en sık görülen ve en kötü prognostik sonuçlara sahip uterin anomalidir. Septum olan olgularda düşük riski %60’a kadar artabilmektedir. Septumun kanlanmasının azalması düşük implantasyonun olası nedenidir.

Yapılmış çalışmalarda uterin septumun histeroskopik rezeksiyonu ile TGKsı olan olgularda gebelik kaybının anlamlı derecede azaldığı belirtilmiştir.

Uterus bikornis; %40-70 oranında 1. ve 2.tr gebelik kaybı görülmektedir. Bazı cerrahi prosedürler tanımlanmış olsa da etkinliği kanıtlanmamıştır.

Tanı

Transvajinal 3D ultrasonografi, HSG ve MR tanıda kullanılmaktadır.

Tedavi

• Uterin septum rezeksiyonu
• Myomektomi
• Polipektomi

Endokrin Nedenler

TGK’nın %8-12’si endokrin faktörler sonucu oluşur.

Nedenler;

• Luteal faz defekti (LFD)
• PCOS
• Tiroid hastalıkları
• DM

      LFD

İmplantasyon zamanında endometriumun yetersiz gelişimi LFD olarak adlandırılır.

Gebelik kaybının bir nedeni olup olmadığı tartışmalıdır.

LFD, genellikle korpus luteumdan yetersiz progesterone sekresyonuna dayandırılır. Bu, normal folikülogenez ve luteal fonksiyonu önleyen endokrin bozukluklar nedeniyle olabilir.

Bu bozukluklar hiperprolaktinemi, tiroid bozuklukları ve PCOS’dur.

LFD olduğu varsayıldığında tedavi,

• progesterone desteği,
• korpus luteum desteğini arttırmak için hcg uygulaması ya da
• ek korpus luteum oluşturan CC gibi ovulasyon indüksiyonu ilaçlarından oluşur.

Yapılmış bir derlemede erken gebeliğin ortasına kadar verilen progesterone desteğinin gebelik kaybı riskini azaltmadığı sonucuna varmışlardır.

LFD için progesterone replasmanı tartışmalı olmasına ragmen; örneğin over tümörü için korpus luteumu çıkarılan hastalarda 8-10.haftaya kadar progesterone kullanımı açıkça endikedir.

Polikistik Over Sendromu (PKOS)

• PKOS’u olan kadınların genellikle gebelik kaybı için artmış riske sahip oldukları kabul edilir. Ancak bu ilişki son zamanlarda sorgulanmaktadır.
• PCOSlu kadınlarda düşük riski %20-40 kadar yüksek olabilir.
• TGK olan kadınlarla yapılan bir çalışmada tanı için Roterdam kriterleri kullanıldığında %8-10’unda PKOS saptanmıştır. PKOS’un bu sıklığı genel yetişkin kadın populasyonundakiyle benzerlik göstermektedir.

PKOS ve gebelik kaybı arasındaki potansiyel ilişkiyi açıklamak için birçok mekanizma öne sürülmektedir.

Bu açıklamalar;

• Artmış serum LH, androjenler veya insulin seviyelerinin over fonksiyonları üzerindeki etkisi yer almaktadır.
• Endometrial LH reseptörlerinin bu LH yüksekliği nedeniyle aşırı şekilde uyarılması implantasyonu bozabilir.
• Kronik olarak artmış LH düzeylerinin oosit gelişimini kötü yönde etkileyebileceğidir.
• Kabul edilen üçüncü mekanizma; LH’nın başlattığı foliküler atreziye ve kötü oosit gelişimine neden olduğu bilinen intraovaryen androjen düzeylerinin artmasıdır.

PKOS tedavi

Hiperinsülineminin gebelik kaybına etkisini gösteren bilgiler oldukça güçlüdür.

RCT çalışmalarda metformin tedavisi ile gebelik kaybı riskinde düzelme bulunmamıştır.

Günümüzde PCOS’lu kadınlarda, özellikle insulin direnci bulunmayanlarda sadece gebelik kaybını tedavi etmek için rutin metformin tedavisi önerilmemektedir.

Diabetes Mellitus

• İnsüline bağlı diabetes mellitusta, hem spontan gebelik kaybı hem de major konjenital anomali oranları artmıştır.
• Bu riskler konsepsiyon sırasındaki ve gebeliğin erken dönemindeki metabolic kontrolün derecesiyle yakından ilişkilidir.
• Vurgulanması gereken nokta ideal metabolik kontrolün sağlanması durumunda bu risklerin azalmasıdır.
• Yapılmış çalışmalarda kontrolü çok iyi olan kadınlardaki gebelik kaybı oranlarının diabeti olmayan kadınlarla benzer olduğunu gözlemlemişlerdir.

TGK olgularında; DM açısından tarama

• kan glukoz ve
• HbA1c değerleri ile yapılmaktadır.

Kimleri tarayalım?

Bilinen veya hastalığın klinik bulgularını gösteren (polidipsi, poliüri, kilo kaybı, halsizlik,ayaklarda uyuşma, iye, mantar enfeksiyonu) olgular dışında rutin olarak önerilmemektedir

 

Hipotiroidizm

• Ciddi iyot yetersizliği veya aşikar hipotiroidi subfertiliteye ve gebelik kaybı için risk artışına neden olur; fakat subklinik hipotiroidinin etkisi net değildir.
• Ayrıca tiroid hormon yetersizliğinin TGK üzerine etkisi araştırılmamıştır.
• Tiroid oto-ac pozitifliği olan olgularda (ötiroid olsa bile) artmış fetal kayıp bildirilmiştir (tartışmalı).

Semptomatik kadınlarda tiroid fonksiyon testlerinin değerlendirilmesi gerekli olmasına rağmen, TGK olan tüm kadınlarda taranması tartışmalıdır.

Öyküde tiroid hastalığı olan veya tiroid disfonksiyon semptomları olan olgularda TFT bakılmalı.

Tedavi: Aşikar tiroid hastalığı olanlarda tedavi verilmelidir.

Enfeksiyöz nedenler

• Az sayıda enfeksiyon erken gebelik kaybı ile kesin ilişlidir. Infeksiyonların çoğunun sporadik olması veya koruyucu maternal antikorları uyarması nedeniyle TGK’na neden olma olasılıkları daha da azdır.
• TGK’a sebep olduğu kanıtlanmış enfeksiyöz ajan bulunmamaktadır
• Asemptomatik kadınlarda infeksiyon için rutin tarama yapılması ve ampirik antibyotik tedavisi önerilmemektedir.
• İnceleme; klinik servisit, kronik veya tekrarlayan bakteriyel vajinozis olgularıyla sınırlandırılmalıdır.

İmmünolojik nedenler

TGK’ı olan olguların %20’sinde neden olarak karşımıza çıkmaktadır.

1) Alloimmün nedenler

2) Otoimmün nedenler

İmmünolojik sistem;

• Komplike bir sistemdir.
• Hastalıklara karşı ilk devreye giren sistemdir.
• İmmün sistem proteinleri normal veya yabancı olarak algılar.
• Yabancı bir proteine karşı verilen immün yanıt antijenin nötralize edilmesi veya tahrip edilmesidir.

Alloimmün bozukluklar

Teorik olarak normal gebelik;

embryonik dokulardaki Paternal orjinli antijenelere karşı; maternal immünolojik tanıma ve yanıt (sızlık) gerektirir.

İleri sürülen mekanizmalar;

• Maternal antipaternal lenfositotoksik a.c üretimi
• Maternal hücresel immün yanıtı önleyen; bloke edici antikorların yetersizliği
• Anne baba arasındaki majör histokompatibilite kompleks insan lökosit antijenlerin artmış benzerliği paternal kaynaklı fetal antijenlerin anne tarafından tanınmasını engellemekte ve yetersiz bazı bloke edici a.c üretimine neden olmaktadır.
• HLA-G; NK hücre reseptörlerine bağlanır ve NK hücre aktivitesini engeller. (HLA-G seviyesinde azalma)

Maternal fetal arayüzdeki lokal immün faktörlerdeki düzensizlik (sitokin regülasyon bozukluğu

• Desiduada artmış NK hücreler
• Th lenfositleri içeren antijenik immün yanıtın iki temel çeşidi vardır.
• Normal gebelikte Th2/Th1 oranı baskındır; TGK olgularda tam tersi

Tanı= Problemli

Tedavi=tanımlanmış tedavilerin etkinlikleri gösterilememiştir.

Otoimmün nedenler

Antifosfolipid antikor sendromu

Antifposfolipid antikorlar

• Lupus antikoagülanı
• Antikardiyolipin antikorları
• Anti-β2 glycoprotein I antikorları

APA;

• Uteroplasental damarlarda tromboz, daha sonra plasental enfarkt gebelik kaybına yol açar.
• APA’lar trombozdan bağımsız olarak trofoblast fonksiyonunu bozarlar.

Antifosfolipid antikor sendromu tanı kriterleri

Laboratuar bulguları

• Anti-cardiolipin (aCL) antikorlar: IgG veya IgM, 2 kez veya  daha fazla, en az 12 hafta aralıklarla orta veya üst derece yüksek seviyelerinin ölçümü
• Lupus anticoagulant (LA) antikorlar: 2 kez veya daha fazla, en az 12 hafta aralıklarla
• Anti-β2 glycoprotein I (IgG or M) 2 kez veya daha fazla, en az 12 hafta aralıklarla

Klinik bulgular

• Vasküler tromboz veya
• Fetus kaybı 10. veya 10. haftadan sonra veya
• 34 hafta veya öncesinde erken doğum eklampsi/preeklampsi nedeniyle veya
• 10 haftadan önce 3 veya daha fazla gebelik kaybı

APAS olan olgularda gebelikte karşılaşılan problemler

• Spontan gebelik kaybı
• TGK (%5-20 sinde)
• Vasküler tromboz (arteriel-venöz)
• PE (risk 5-8 kat artmaktadır)
• IUGR ( APAS olgularının %15-30’unda)

APAS açısından kimleri tarayalım?

• Açıklanamayan arteryel veya venöz tromboz öyküsü olan olagular
• Gebelik boyunca yeni oluşan arteriel veya venöz tromboz
• önceden testleri yapılmamış VTE öyküs olan olgular
• Bir fetal kayıp veya >= 3 rekürren embryonik veya fetal kayıp

APAS tedavisi;

TGK olgularında APAS saptandığında tedavide amaç;

1) gebelik kaybını önlemek

2) gebelikte tromboz gelişimini önlemek

APAS’ı olup TGK veya sporadik fetal kayıp öyküsü olan olgularda Profilaktik doz heparin ve aspirin tedavisi gebelik kaybını %50 oranında azaltır.

TGK veya sporadik fetal kayıp öyküsü yok sadece APAS’ı olan gebelerde tromboz için sadece heparin profilaksisi kullanılmalıdır.

Diğer Faktörler

Çevresel Faktörler:

bir çok bağımsız değişken olduğundan yorum yapmak zordur.

Radyasyon/Antineoplastik Ajanlar:

Tanısal amaçlı X-ray fetal demise yapmaz. Methotrexate’in trofoblastlara affinitesi vardır.

Sigara/Alkol: SA riskini artırır (?). Günde 1 paket sigara içen ve 1 duble alkol alan kadınlarda SA riski 4 kat fazla bulunmuştur.

Kimyasal Maruziyetler: Anestezik gazlar, arsenik, anilin, benzen, etilen oksit, formaldehid, tetrakloroetilen ve kurşun SA riskini artırır. Kemoterapötik ajanları hazırlayan hemşirelerde de SA riski fazladır.

Doktorlar, anestezistler, lab çalışanları, ilaç endüstrisi işçilerinde SA riski yüksek bulunmamıştır.

Açıklanamayan TGK

TGK’I olan (en az 2 gebelik kaybı)

normal karyotip,

pelvik sonografi ile görüntülenebilen uterin malformasyonu olmayan,

antifosfolipid antikoru negatif olan ve

Endokrinolojik olrak patoloji saptamnamayan olgular olarak tanımlanmaktadır.

Bu olgularda ampirik tedavilerin (heparin, aspirin) faydalı etkileri gösterilememiştir.

İzlemde;

• Emosyonel destek çok önemlidir.
• İlk trimester boyunca haftalık muayene ve USG ile gebeliğin normal seyrettiği hastaya güven kazandırır, ektopik gebeliği ekarte (risk 4 kat fazladır) ettirir.
• USG ile FKA saptandığında SA riski %3-5’e düşer.
• Önceki gebeliklerde SA’un oluştuğu hafta geride bırakıldığında risk oldukça azalır.
• Gebelik haftasından sonra rutin obstetrik bakım verilir.